全球範圍內的新冠確診人數仍舊在增加，“特效藥”依然沒有找到。凜冬已至，更適於病毒傳播的寒冷高濕天氣已經籠罩了半個地球。在一片陰霾的疫情當中，“希望之光”開始浮現，新冠疫苗和單一靶目標小分子藥物開始被世界各國政府應急准入市場。這些疫苗和小分子藥物依靠海量的資本，運用最新的技術，將需要長達十年以上的研發週期縮短至數月。

圖1. 全球氣溫分佈圖（12月21日）

2020年5月1日，吉利德科學（Gilead）宣佈在研抗病毒藥物瑞德西韋已經獲得美國FDA緊急使用授權（EUA），體外試驗證明其能夠有效抑制新冠病毒，被緊急用於治療新型冠狀病毒肺炎。同年10月22日，美國FDA批准其抗病毒藥物瑞德西韋（商品名：Veklury）正式上市。同時，在全球200多支在研疫苗中，有13個進入了Ⅲ期臨床的候選疫苗，中國佔據了其中5席。

圖2. 13個進入臨床Ⅲ期的在研新冠疫苗

需要注意的是，這些疫苗和藥物都沒有走完既定的藥物研發常規流程，迫於疫情防控的重大需求，被各國政府監管機構緊急批准使用。事實上，抗新冠病毒的疫苗和藥物目前還沒有大規模應用，受多種因素的限制，其中最重要的問題是缺乏安全性和有效性驗證。

例如被批准上市的單一靶向小分子藥物瑞德西韋用於臨床治療新冠感染，世界衛生組織已經公佈了瑞德西韋在30個國家11266名新冠患者的臨床試驗結果，稱瑞德西韋“對於降低新冠感染治療收效甚微，甚至根本沒有效果”。其結果暗示傳統單一靶標抗病毒藥物對於新冠治療作用微乎其微。隨著時間推進，對感染新型冠狀病毒的後遺症的臨床觀察也逐步加深並清晰。

同時被緊急批准疫苗上市的輝瑞公司公佈，實驗表明疫苗沒有“明顯的後遺症”，但在2萬多名受試者中，發生了嚴重的過敏症狀。輝瑞表示目前沒有證據證明這是由於疫苗引起的。據統計，接種輝瑞公司和Moderna的新冠疫苗後，有2%的接種者會出現39°C至40°C的嚴重發燒。這個比例雖然不高，但如果按照他們的目標（2020年內接種3500萬人），將有70萬人產生嚴重發燒。除發熱症狀外，還有其它可能潛在的副作用有待研究統計。

廣東盛普生命科技有限公司研究團隊認為，鑒於單一靶標藥物的易耐藥性和病毒的變異與進化，多靶標協同治療為新冠病毒的防治提供了極大潛在的可能。

新冠病毒屬於RNA病毒，相比DNA病毒，因缺乏一種可起到“糾錯作用”的聚合酶而具備變異速度快、狀態極不穩定的特點，所以從醫學角度來講，新冠病毒產生變異是符合規律的正常現象，與盛普團隊預測的結果一致。目前新冠病毒的Furin蛋白酶切割位元點發生P681H突變，暴露出更大的開放結構域，使Spike糖突刺蛋白與人ACE2受體結合親和力提高了1000倍，傳染力顯著提升。同時發生了S抗原刪除69-70 dal，這一突變有利於病毒逃逸宿主的免疫反應。面對變異速度快的新冠病毒，短時間內被研發出來的疫苗和單一靶標藥物對新冠病毒及其變異病毒基本失效概率比較高。

圖3. 新冠病毒的結構變異

12月19日英國衛生部長漢考克在新聞發佈會上表示，英國發現的新冠病毒新毒株已經失去控制。漢考克還稱，英國衛生部門已向世界衛生組織通報了這一情況並展開研究，變異病毒可能會產生更嚴重的後果或者令新冠疫苗和藥物失效，預計這種情況不算特例。根據盛普健康與環境研究中心的跟蹤研究統計，至今新冠病毒確認已變異超過25次，預測新冠病毒的變異將持續，伴隨冬春流感季節的到來，流感病毒和新冠病毒有可能會嵌合出新的複合性病毒。

面對複雜變異的新冠病毒，在新藥開發的靶標選擇方面，不能選定單一的病毒靶點作為治療靶標，因為靶向新冠病毒的藥物因其靶目標單一性已在臨床上證明無效且存在副作用。盛普團隊認為小分子多靶點協同治療藥物的研發可能是目前應對病毒變異唯一解決方案。即便是溯源的研究可以快速精准完成。

圖4. 新冠病毒溯源研究

針對本次新冠病毒的特點及潛在藥物靶標，借助盛普國際藥物發現網路聯盟（International Drug Discovery Network Unite，IDDNU），快速對藥食同源的天然小分子化合物進行抗病毒活性預測及篩選，在極短的時間內準確地發現了多靶點協同抗新冠小分子藥物“萊素理”，該藥物能作用於病毒侵染過程中的Spike蛋白、主蛋白酶Mpro等多個作用靶點、存在多種抗病毒機制，能有效的抑制新冠病毒及其變異毒株。此外，針對新冠病毒感染引起的呼吸道炎症及相關疾病表型症狀，“萊素理”還能協同緩解和消除病毒感染引起的炎症、積痰及呼吸困難等表型症狀。植物來源的“萊素理”已被證實具有安全性，耐受性及可及性高等優點。

圖5. Spike蛋白與主蛋白酶Mpro結構

盛普團隊首先研發出以“萊素理”為主要成分的藥物，同時應對社會需求，應急拆分出抗新冠病毒防護噴劑劑型，該防護噴劑能夠在病毒感染的“第一場所”鼻腔及口腔部位，通過抑制在呼吸系統中的病毒複製以阻止新冠病毒侵染。隨著防護噴劑的工藝配伍完成，“萊素理”的藥物劑型正在進一步驗證，目前已授權 SKY OASIS INTERNATIONAL(HK) LIMITED 聯合港澳臺地區的相關研究機構，準備開展臨床試驗，期望將“萊素理”儘快推向市場。

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廣東盛普生命科技有限公司

2020.12.29